PXRD是多晶型定量的主要⼿段，Rietveld全谱拟合法准确度、可靠性远超过传统的单峰法。

  药物的晶型决定了其稳定度、溶解度、生物利用度等理化性质，是直接影响药物临床疗效、安全性的主要的因素。药物在生产、储存过程中若条件控制不当，有可能会出现转晶、降解产物，因此原料药、制剂的多晶型定量分析就显得至关重要。另外，在知识产权部分，目前对化合物专利的申请已经拓展到其所有形态，作为支撑专利保护的多晶型分析及定量方法也日益受到关注。

  目前成熟的药物晶型定量方法主要有光谱法（红外、拉曼光谱等）、热分析法、衍射法等方法，定量的主要原理都是根据不同晶型独特的热力学、物理学和化学特性来区分并定量，其中X射线粉末衍射法（PXRD）是最经典、非破坏性、较准确的晶型定量方法，且现已大范围的应用于晶型的定量分析和结晶度的测定，接下来本文将着重介绍X射线粉末衍射法。

  X 射线粉末衍射可用于定量混合物中结晶相的强大技术，其能够给大家提供每个物相 0.1 - 1 wt.% 的检出限，大范围的应用于制药工业、冶金工业、高分子工业、环境学研究、材料学研究等工业、学术应用的定量分析。《中华人民共和国药典》2015年版四部通则“药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”中纳入PXRD定量分析法；国际晶体学会也在其出版的国际晶体学表中专文介绍了PXRD在药物领域里，从晶型筛选、晶型定量、生产质量控制、产品随时间（保质期）的稳定性等评估环节中起到至关重要的作用[1]。

  晶体是由分子按照固定周期堆叠起来的固体，具有固定的结构类型、晶胞大小、原子位置和原子数目，因此能衍射X射线产生特定的衍射花样，其衍射点的距离反应了晶胞大小；衍射点强度反应了原子种类及位置。如图一所示，PXRD实际上就是无数个小单晶衍射叠加的结果，几百万个小晶体随机取向，在单晶X射线衍射中的独立衍射点叠加成了衍射环，每个衍射环的大小(2θ衍射角)通过d值计算。通过扫描2θ，三维空间的倒易点阵被投影在了一维空间，因此d值相等或相近的衍射峰就会发生重叠。因此在混合物粉末中，其衍射相当于每一种物相小单晶衍射的混合叠加。而PXRD法定量的理论基础就是应用此原理，混合物中各物相参与衍射的重量与其产生的衍射强度成正比，因此能通过衍射峰强度的大小求出参与衍射的重量比例。

  图三、经过热处理后，卡马西平I型会部分转晶为III型。上图黑线为I型在全谱中的贡献；下图为全谱拟合结果；圆球则是实验数据。2

  由图三可以清楚看到Rietveld全谱拟合法在重叠峰严重的体系的优势，卡马西平两种晶型在13度以后高度重叠，只有在10度左右由无重叠的峰。15-17度的小图也展示了全谱拟合法分离重叠峰的能力，通过Rietveld全谱拟合法可以独立地计算每个晶型对衍射的贡献，从而获得更精准的拟合及定量结果。

  背景：水合碳酸镧用来医治终末期肾病患者的高磷酸盐血症。在制作的完整过程中或储存过程中可能会产生脱羧基的碱式碳酸镧杂质。杂质含量往往很低，如果用XRPD单峰法来分析，不能够满足检测限的要求。采用Rietveld 全谱拟合法则完全能满足检出限能要求。图四是青云瑞晶公司利用Rietveld 全谱拟合法对水合碳酸镧进行了定量分析，结果显示无需标准品及预制标准曲线即可能快速，准确分析出碱式碳酸镧杂质的含量。

  图四、左图箭头所指为脱羧基的碱式碳酸镧杂质在全谱中的贡献；右图为15度-27度的XRPD之间的Rieveld全谱拟合结果。

  PXRD是多晶型定量的主要⼿段，但单峰法受到样品制备过程、晶体粒度、晶习所造成的择优取向会极度影响定量分析的准确度。Rietveld全谱拟合法虽然需要预先知道晶体结构，但起能够引入数学校正择优取向等误差来源，使其定量准确度、可靠性远超过传统的单峰法。

  青云瑞晶擅长MicroED微晶电子衍射技术，能快速、准确地解析纳米晶体的结构，无需长时间的单晶培养过程就能获取结构信息，为专利保护提供技术支援。更能更加进一步地为原料药、制剂提供准确、快速的Rietveld全谱拟合法杂质定量。

  [3] 邹文博、尹利辉、胡昌勤. 应用粉末 X 射线衍射法测定地氯雷他定中晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的比例. 中国药事 2018, 32 (5):637-641